AlphaFold 蛋白质结构数据集

数据集简介

该软件包展示了 AlphaFold v2 推断流程的实现。为简单起见，本文档的其余部分将该模型称为 AlphaFold。

该数据集还提供：

AlphaFold-Multimer 的实现。这是一个正在进行的工作，AlphaFold-Multimer 的稳定性不如单体AlphaFold系统。请阅读指南了解如何升级和更新代码。
技术说明包含更新版 AlphaFold v2.3.0 的模型和推理过程。
CASP15 基线预测集以及执行的任何人工干预的记录。

任何出版物使用此源代码或模型参数产生的研究结果，均应引用 AlphaFold 论文，并在适用情况下引用 AlphaFold-Multimer 论文。

有关该方法的详细说明，请参阅补充信息。

您可以使用此 Colab notebook 或社区支持的版本（请参阅下文）中稍微简化的 AlphaFold 版本。

如果您有任何问题，请通过以下方式联系 AlphaFold 团队 alphafold@deepmind.com.

安装和运行首个预测

您需要一台运行 Linux 的机器，AlphaFold 不支持其他操作系统。完全安装需要高达 3 TB 的磁盘空间来保存基因数据库（建议使用固态硬盘存储）和英伟达™ (NVIDIA®) 图形处理器（具有更多内存的 GPU 可以预测更大的蛋白质结构）。

请按照以下步骤操作：

1.安装 Docker

安装 NVIDIA Container Toolkit 以支持GPU。
设置将 Docker 作为非 root 用户运行。

2.克隆该版本库并将 cd 添加到其中

```bash
git clone https://github.com/deepmind/alphafold.git
cd ./alphafold
```

3.下载基因数据库和模型参数：

安装 aria2c。在大多数 Linux 发行版中，它可以通过软件包管理器安装为 aria2 软件包（在基于 Debian 的发行版上，可以通过运行 sudo apt install aria2 进行安装）。
请使用脚本 scripts/download_all_data.sh 下载并设置完整的数据库。这可能需要大量时间（下载大小为 556 GB），因此建议在后台运行此脚本：

```bash
scripts/download_all_data.sh <DOWNLOAD_DIR> > download.log 2> download_all.log &
```

注意：下载目录 <DOWNLOAD_DIR> 不应是 AlphaFold 存储库目录中的子目录。 如果是的话，Docker 构建将会很慢，因为大型数据库将被复制到 Docker 构建上下文中。
可以使用缩减的数据库运行 AlphaFold，请参阅完整文档.

4.确保 AlphaFold 能够使用 GPU 运行，方法是运行以下命令：

```bash
docker run --rm --gpus all nvidia/cuda:11.0-base nvidia-smi
```

该命令的输出应显示您的 GPU 列表。如果没有显示，请检查您在设置 NVIDIA Container Toolkit 时是否正确执行了所有步骤，或查看 NVIDIA Docker issue。

如果您希望使用 Singularity（HPC 系统上常见的容器化平台）运行 AlphaFold，建议使用 https://github.com/deepmind/alphafold/issues/10 或 https://github.com/deepmind/alphafold/issues/24 中链接的一些第三方 Singularity 设置。

5.构建 Docker 镜像：

```bash
docker build -f docker/Dockerfile -t alphafold .
```

If you encounter the following error:

```
W: GPG error: https://developer.download.nvidia.com/compute/cuda/repos/ubuntu1804/x86_64 InRelease: The following signatures couldn't be verified because the public key is not available: NO_PUBKEY A4B469963BF863CC
E: The repository 'https://developer.download.nvidia.com/compute/cuda/repos/ubuntu1804/x86_64 InRelease' is not signed.
```

use the workaround described in
https://github.com/deepmind/alphafold/issues/463#issuecomment-1124881779.

6.安装 run_docker.py 依赖项。注意：您可以选择创建一个 Python 虚拟环境以防止与系统的 Python 环境发生冲突。

```bash
pip3 install -r docker/requirements.txt
```

7.确保输出目录存在（默认为 /tmp/alphafold），并有足够的写入权限。

8.运行 run_docker.py，指向一个包含您希望预测结构的蛋白质序列的 FASTA 文件（-fasta_paths 参数）。AlphaFold 会在参数 -max_template_date 指定的日期之前搜索可用模板，这可用于在建模过程中避开某些模板。data_dir 是下载基因数据库的目录，output_dir 是输出目录的绝对路径。

```bash
python3 docker/run_docker.py \
  --fasta_paths=your_protein.fasta \
  --max_template_date=2022-01-01 \
  --data_dir=$DOWNLOAD_DIR \
  --output_dir=/home/user/absolute_path_to_the_output_dir
```

9.一旦运行结束，输出目录将包含目标蛋白质的预测结构。请查阅以下文档以获取额外选项和故障排除提示。

基因数据库

这一步需要在设备上安装 aria2c 。

AlphaFold 需要多个基因（序列）数据库才能运行：

BFD,
MGnify,
PDB70,
PDB（mmCIF 格式的结构）,
PDB seqres – 仅适用于 AlphaFold-Multimer
UniRef30 (FKA UniClust30),
UniProt – 仅适用于 AlphaFold-Multimer,
UniRef90.

这里提供了一个脚本 scripts/download_all_data.sh，可用于下载和设置所有这些数据库。并设置所有这些数据库：

建议的默认值:
```
scripts/download_all_data.sh <DOWNLOAD_DIR>
```
下载完整的数据库。

使用 reduced_dbs 参数:

scripts/download_all_data.sh <DOWNLOAD_DIR> reduced_dbs

下载一个缩小版数据库，与 reduced_dbs 数据库预设一起使用。这将在稍后运行 AlphaFold 时与相应的 AlphaFold 参数 --db_preset=reduced_dbs一起使用（请参阅 AlphaFold 参数部分）。

:ledger: 注意：<DOWNLOAD_DIR>下载目录不应为AlphaFold存储库目录的子目录。 如果是的话，Docker构建将会很慢，因为在创建镜像时会复制大型数据库。

我们不提供 CASP14 中使用的确切数据库版本--请参阅关于可重复性的说明。一些数据库已进行镜像以提高速度，请参阅镜像数据库。

:ledger: 注意：完整数据库的总下载大小约为 556 GB，解压后的总大小为 2.62 TB。请确保您有足够的硬盘空间、带宽和时间进行下载。建议使用 SSD 以获得更好的基因搜索性能。

:ledger: 如果下载目录和数据集没有完整的读写权限，可能会导致 MSA 工具出错，出现不透明（外部）错误信息。请确保应用了所需的权限，例如使用 sudo chmod 755 --recursive "$DOWNLOAD_DIR" 命令。

download_all_data.sh脚本还将下载模型参数文件。脚本完成后，您会看到以下目录结构：

$DOWNLOAD_DIR/                             # Total: ~ 2.62 TB (download: 556 GB)
    bfd/                                   # ~ 1.8 TB (download: 271.6 GB)
        # 6 files.
    mgnify/                                # ~ 120 GB (download: 67 GB)
        mgy_clusters_2022_05.fa
    params/                                # ~ 5.3 GB (download: 5.3 GB)
        # 5 CASP14 models,
        # 5 pTM models,
        # 5 AlphaFold-Multimer models,
        # LICENSE,
        # = 16 files.
    pdb70/                                 # ~ 56 GB (download: 19.5 GB)
        # 9 files.
    pdb_mmcif/                             # ~ 238 GB (download: 43 GB)
        mmcif_files/
            # About 199,000 .cif files.
        obsolete.dat
    pdb_seqres/                            # ~ 0.2 GB (download: 0.2 GB)
        pdb_seqres.txt
    small_bfd/                             # ~ 17 GB (download: 9.6 GB)
        bfd-first_non_consensus_sequences.fasta
    uniref30/                              # ~ 206 GB (download: 52.5 GB)
        # 7 files.
    uniprot/                               # ~ 105 GB (download: 53 GB)
        uniprot.fasta
    uniref90/                              # ~ 67 GB (download: 34 GB)
        uniref90.fasta

只有下载完整数据库时才会下载 bfd/，只有下载缩小数据库时才会下载 small_bfd/。

模型参数

虽然 AlphaFold 代码受 Apache 2.0 许可的约束，但 AlphaFold 参数和 CASP15 预测数据遵循 CC BY 4.0 许可的条款提供。有关更多详细信息，请参阅下方的免责声明。

AlphaFold 参数可从 https://storage.googleapis.com/alphafold/alphafold_params_2022-12-06.tar 获取，并作为 scripts/download_all_data.sh 脚本的一部分下载。该脚本将下载以下参数:

5 个在 CASP14 中使用并经过详细验证的模型，用于结构预测质量 (详见 Jumper et al. 2021, Suppl. Methods 1.12 for details).
5 个 pTM 模型，经过微调以生成 pTM（预测的 TM 分数）和 PAE（预测的对齐误差）值，并伴随其结构预测（详见 Jumper et al. 2021, Suppl. Methods 1.9.7 for details).
5 个 AlphaFold-Multimer 模型，产生 pTM 和 PAE 值以及其结构预测。

更新现有装置

如果您有先前的版本，可以选择完全从头重新安装（删除所有内容并从头运行设置），或者可以进行增量更新，这将更快，但需要更多的工作。请确保按照下面列出的确切顺序执行这些步骤：

更新代码
- 进入克隆的 AlphaFold 存储库的目录，运行 git fetch origin main 获取所有代码更新。
更新 UniProt、UniRef、MGnify 和 PDB seqres 数据库。.
- 移除 <DOWNLOAD_DIR>/uniprot.
- 运行 scripts/download_uniprot.sh <DOWNLOAD_DIR>.
- 移除 <DOWNLOAD_DIR>/uniclust30.
- 运行 scripts/download_uniref30.sh <DOWNLOAD_DIR>.
- 移除 <DOWNLOAD_DIR>/uniref90.
- 运行 scripts/download_uniref90.sh <DOWNLOAD_DIR>.
- 移除 <DOWNLOAD_DIR>/mgnify.
- 运行 scripts/download_mgnify.sh <DOWNLOAD_DIR>.
- 移除 <DOWNLOAD_DIR>/pdb_mmcif. 需要确保 PDB SeqRes 和 PDB 的日期完全相同。如果在运行 AlphaFold-Multimer 时未执行此步骤，可能会导致在搜索模板时出现潜在错误。
- 运行 scripts/download_pdb_mmcif.sh <DOWNLOAD_DIR>.
- 运行 scripts/download_pdb_seqres.sh <DOWNLOAD_DIR>.
更新模型参数
- 移除 <DOWNLOAD_DIR>/params 中的旧模型参数
- 使用 scripts/download_alphafold_params.sh <DOWNLOAD_DIR> 下载新模型参数。
关注 Running AlphaFold.

运行 AlphaFold

运行 AlphaFold 的最简单方法是使用提供的 Docker 脚本。 我们在谷歌云上测试了一台使用 "nvidia-gpu-cloud-image "的机器，该机器有 12 个 vCPU、85 GB 内存、100 GB 启动盘，数据库位于额外的 3 TB 磁盘上，GPU 为 A100。首次运行时，请按照安装并运行首次预测部分的说明进行。

默认情况下，AlphaFold 会尝试使用所有可见的 GPU 设备。要使用其中的一个子集，请使用 --gpu_devices 标志指定一个逗号分隔的 GPU UUID 或索引列表。详情请参见 GPU enumeration。
您可以通过添加 --model_preset= 标志来控制运行哪个 AlphaFold 模型。这里提供以下模型：
- monomer: 这是 CASP14 上使用的原始模型，没有进行集合。
- monomer_casp14: 这是 CASP14 使用的原始模型num_ensemble=8，与我们的 CASP14 配置相匹配。这在很大程度上是为了实现可重复性，因为它的计算成本是原来的 8 倍，而获得的精度增益却有限 (CASP14 域的平均 GDT 增益为 +0.1)。
- monomer_ptm: 这是使用 pTM 头部进行微调的原始 CASP14 模型，提供了成对置信度测量。它略逊于正常的单体模型。
- multimer: 这是 [AlphaFold-Multimer] (#citing-this-work) 模型。要使用该模型，请提供一个多序列 FASTA 文件。此外，还应下载 UniProt 数据库。
你可以通过在运行命令中添加 --db_preset=reduced_dbs 或 --db_preset=full_dbs 来控制 MSA 的速度/质量权衡。我们提供以下预设：
- reduced_dbs: 该预设经过优化，速度更快，硬件要求更低。它使用精简版 BFD 数据库运行。它需要 8 个 CPU 内核（vCPU）、8 GB 内存和 600 GB 磁盘空间。
- full_dbs: 该数据库与 CASP14 使用的所有基因数据库一起运行。
使用 monomer 模型预设和 reduced_dbs 数据预设运行上述命令效果如下：
```
python3 docker/run_docker.py \
  --fasta_paths=T1050.fasta \
  --max_template_date=2020-05-14 \
  --model_preset=monomer \
  --db_preset=reduced_dbs \
  --data_dir=$DOWNLOAD_DIR \
  --output_dir=/home/user/absolute_path_to_the_output_dir
```
在生成预测模型后，AlphaFold 进行松弛步骤 (relaxation step) 以改善局部几何结构。默认情况下，只有最佳模型（按照 pLDDT 评分）会被 relax (--models_to_relax=best)，但也可以选择所有模型 (--models_to_relax=all) 或不对任何模型进行 relax (--models_to_relax=none)。
松弛步骤 (relaxation step)可以在GPU上运行（速度更快，但可能不太稳定）或CPU上运行（速度较慢，但稳定）。可以使用 --enable_gpu_relax=true（默认值）或 --enable_gpu_relax=false 来进行控制。
AlphaFold 可以通过 --use_precomputed_msas=true 选项重复使用相同序列的多重序列比对 (MSAs)；这对于尝试不同的 AlphaFold 参数可能很有用。该选项假设输出目录中的第一次 AlphaFold 运行生成了相同的目录结构，并且蛋白质序列是相同的。

运行 AlphaFold-Multimer

所有步骤与运行单体系统时相同，但您需要

提供一个包含多个序列的输入 FASTA 文件，
设置 --model_preset=multimer,

折叠蛋白复合物 multimer.fasta 的示例：

python3 docker/run_docker.py \
  --fasta_paths=multimer.fasta \
  --max_template_date=2020-05-14 \
  --model_preset=multimer \
  --data_dir=$DOWNLOAD_DIR \
  --output_dir=/home/user/absolute_path_to_the_output_dir

默认情况下，多聚体系统将对每个模型运行5个种子（总共25个预测）。为了在精度略微下降的情况下运行单个种子的模型，您可以通过 --num_multimer_predictions_per_model 标志来实现，例如将其设置为 --num_multimer_predictions_per_model=1 以每个模型运行单个种子。

AlphaFold 预测速度

下表列出了不同长度蛋白质的预测运行时间。我们只测量了三次循环的非松弛结构预测，同时排除了 MSA 和模板搜索的运行时间。在使用 --benchmark=true运行 docker/run_docker.py 时，运行时间存储在 timings.json 中。所有运行时间均来自单个 A100 NVIDIA GPU。可以通过增加 alphafold/model/config.py 中的 global_config.subbatch_size 来提高在 A100 上对较小结构的预测速度。

No. residues	Prediction time (s)
100	4.9
200	7.7
300	13
400	18
500	29
600	36
700	53
800	60
900	91
1,000	96
1,100	140
1,500	280
2,000	450
2,500	969
3,000	1,240
3,500	2,465
4,000	5,660
4,500	12,475
5,000	18,824

引用

如果您使用本数据集中的代码或数据，请注明出处：

@Article{AlphaFold2021,
  author  = {Jumper, John and Evans, Richard and Pritzel, Alexander and Green, Tim and Figurnov, Michael and Ronneberger, Olaf and Tunyasuvunakool, Kathryn and Bates, Russ and {\v{Z}}{\'\i}dek, Augustin and Potapenko, Anna and Bridgland, Alex and Meyer, Clemens and Kohl, Simon A A and Ballard, Andrew J and Cowie, Andrew and Romera-Paredes, Bernardino and Nikolov, Stanislav and Jain, Rishub and Adler, Jonas and Back, Trevor and Petersen, Stig and Reiman, David and Clancy, Ellen and Zielinski, Michal and Steinegger, Martin and Pacholska, Michalina and Berghammer, Tamas and Bodenstein, Sebastian and Silver, David and Vinyals, Oriol and Senior, Andrew W and Kavukcuoglu, Koray and Kohli, Pushmeet and Hassabis, Demis},
  journal = {Nature},
  title   = {Highly accurate protein structure prediction with {AlphaFold}},
  year    = {2021},
  volume  = {596},
  number  = {7873},
  pages   = {583--589},
  doi     = {10.1038/s41586-021-03819-2}
}

此外，如果使用 AlphaFold-Multimer mode，请注明出处:

@article {AlphaFold-Multimer2021,
  author       = {Evans, Richard and O{\textquoteright}Neill, Michael and Pritzel, Alexander and Antropova, Natasha and Senior, Andrew and Green, Tim and {\v{Z}}{\'\i}dek, Augustin and Bates, Russ and Blackwell, Sam and Yim, Jason and Ronneberger, Olaf and Bodenstein, Sebastian and Zielinski, Michal and Bridgland, Alex and Potapenko, Anna and Cowie, Andrew and Tunyasuvunakool, Kathryn and Jain, Rishub and Clancy, Ellen and Kohli, Pushmeet and Jumper, John and Hassabis, Demis},
  journal      = {bioRxiv},
  title        = {Protein complex prediction with AlphaFold-Multimer},
  year         = {2021},
  elocation-id = {2021.10.04.463034},
  doi          = {10.1101/2021.10.04.463034},
  URL          = {https://www.biorxiv.org/content/early/2021/10/04/2021.10.04.463034},
  eprint       = {https://www.biorxiv.org/content/early/2021/10/04/2021.10.04.463034.full.pdf},
}

联系我们

如果您有任何疑问，请联系 AlphaFold 团队：alphafold@deepmind.com.

我们很乐意听取您的反馈意见，了解 AlphaFold 如何在您的研究中发挥作用。请通过 alphafold@deepmind.com 与我们分享您的故事。

许可和免责声明

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版权所有 2022 DeepMind Technologies Limited。

AlphaFold Code 使用许可

根据 Apache License, V 2.0 （以下简称「许可证」）授权；除非符合许可证的规定，否则您不得使用此文件。您可以在 https://www.apache.org/licenses/LICENSE-2.0 获取许可证的副本。

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模型参数许可

AlphaFold参数是根据知识共享署名4.0国际许可协议（CC BY 4.0）的条款提供的。您可以在以下链接查看详细信息：https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/legalcode

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对以上部分提到的第三方软件、库或代码的使用可能受到单独的条款或许可条件的约束。您对第三方软件、库或代码的使用受到这些条款的约束，您应在使用前检查您是否能够遵守任何适用的限制或条款。

镜像数据库

以下数据库已被DeepMind镜像，并可在以下参考情况下使用：

BFD （未修改版本），由 Steinegger M. 和 Söding J.创建，根据 Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License使用；
BFD（经修改版本），由 Steinegger M. 和 Söding J.创建，由DeepMind修改，根据 Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License使用。详细信息请参阅 AlphaFold proteome paper的方法部分；
Uniref30: v2021_03 （未修改版本）由 Mirdita M. 等人创建，根据 Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License使用。
MGnify: v2022_05（未修改版本），由 Mitchell AL 等人创建。不受任何版权限制，完全免费并可自由用于非商业和商业用途，根据CC0 1.0通用（CC0 1.0）公共领域贡献。

公共数据集/AlphaFold 蛋白质结构数据集/版本V1当前版本

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